W roku 1075 papież zwołał do Rzymu drugi synod, na którym wobec 
świeckich panów ogłoszono dekrety przeciwko inwestyturze. Pod groźbą 
ekskomuniki, czyli wyłączenia z Kościoła, nie wolno było odtąd 
przyjmować od świeckich godności kościelnych. Otrzymane zaś tą drogą 
urzędy synod czynił nieważnymi. Tym postanowieniem Grzegorz VII naraził 
się władcom świeckim. Na czele opozycji stanął cesarz niemiecki, Henryk 
IV. Doszło do tego, że zaczął on publicznie lżyć "mnicha Hildebranda", 
nadal też szafował godnościami i urzędami kościelnymi według swej woli. 
Po jego stronie stanęli nie tylko panowie świeccy, ale także wyżsi 
duchowni, którzy otrzymali od nich urzędy. Cesarz posunął się nawet do 
tego, że do Rzymu posłał spiskowców, którzy w samo Boże Narodzenie w 
czasie odprawiania Mszy świętej rzucili się na papieża, uprowadzili go z
 kościoła, poranili go i chcieli zamordować. Papieża ocalił lud, który 
rzucił się na oprawców i zmusił ich do ucieczki. Cesarz zwołał 
kontrsynod do Niemiec i zmusił biskupów, by wypowiedzieli posłuszeństwo 
papieżowi. Cesarz wysłał także do papieża bardzo obelżywy list.
W odpowiedzi na te wydarzenia na synodzie rzymskim w lutym 1076 r. 
papież ekskomunikował Henryka IV. To poskutkowało. Wielu dygnitarzy 
kościelnych złożyło akt uległości wobec papieża i prośbę o zdjęcie z 
nich kar kościelnych. Henryk IV, widząc, że sprawę przegrał, zareagował 
pokorą. Natychmiast udał się do Włoch, by przed mającym rozpocząć się 
sejmem Rzeszy Niemieckiej w Augsburgu, który miał ogłosić jego 
detronizację, mieć czyste ręce. Na ten sejm został zaproszony także 
papież, który już wyruszył w drogę. Kiedy papież znalazł się w Canossie,
 przybył tam także cesarz. W szatach pokutnika zjawił się na zamku 
księżnej Matyldy. Papież, znając obłudę Henryka, nie chciał się z nim 
widzieć. Cesarz uparcie stał u bram zamku przez trzy dni. Dopiero na 
usilne prośby Matyldy, teściowej Henryka, i opata Cluny, Hugona, który 
był ojcem chrzestnym Henryka, Grzegorz ustąpił i zdjął karę z cesarza.
Konflikt jednak nie ustał. W 1084 r. Henryk IV postanowił zemścić się na
 papieżu, zdobył Rzym i osadził w nim antypapieża Klemensa III. Grzegorz
 VII podczas najazdu schronił się w Zamku Anioła. W kilka tygodni 
później z odsieczą przyszły wojska normańskie i przymusiły do odwrotu 
króla niemieckiego oraz antypapieża. Grzegorza uwolniono. Wezwani przez 
niego sprzymierzeńcy zachowali się jednak jak wrogowie - rabując, 
niszcząc i paląc. To wywołało wśród ludności taki gniew, że Normanowie 
musieli Rzym opuścić, ale z nimi także musiał odejść papież, gdyż 
ludność była oburzona, że sprowadził na Rzym takich "obrońców". Grzegorz
 VII udał się najpierw na Monte Cassino, następnie do Benewentu, 
wreszcie owacyjnie został powitany w Salerno. Pod koniec roku 1084 
zwołał do Salerno synod, na którym powtórnie rzucił klątwę na cesarza i 
na narzuconego przez cesarza antypapieża, Wilberta.
Złamany wreszcie trudami i wiekiem papież zmarł w Salerno 25 maja 1085 
r. Na łożu śmierci wypowiedział słowa, które umieszczono w katedrze przy
 ołtarzu, gdzie spoczywa: "Umiłowałem sprawiedliwość, a znienawidziłem 
nieprawość, dlatego umieram na wygnaniu". Papież Grzegorz XIII 
(1572-1585) wpisał imię Grzegorza VII do Martyrologium Rzymskiego.
 Papież Paweł V w roku 1606 oficjalnie zaliczył go w poczet świętych. 
Papież Benedykt XIII w roku 1728 jego kult rozszerzył na cały Kościół.
W ikonografii Grzegorz VII przedstawiany jest w papieskim stroju,
 często w tiarze. Jego atrybutami są: gołąb, księga, łzy (z powodu 
doświadczanych prześladowań), obraz Matki Bożej, do której miał 
szczególne nabożeństwo.
 
