
Paweł udał się do Castellazzo, gdzie przy kościółku św. Karola i św. Anny założył sobie pustelnię w ciasnej celi. Tu w 1721 r. napisał Diariusz (Dziennik duchowy) i reguły dla nowego zakonu. Za zezwoleniem biskupa głosił też kazania w okolicy. Wraz ze swoim młodszym bratem, Janem Baptystą, udał się do Rzymu, by prosić o zatwierdzenie nowego zakonu. Nie przyjęto go jednak. Było ich bowiem tylko dwóch. Z Rzymu Paweł udał się do Gaety, do sanktuarium Matki Bożej, a potem przez trzy lata przemierzał Włochy: od Piemontu i Ligurię po Neapol i Foggia, nawołując do pokuty i umiłowania ukrzyżowanego Zbawiciela. W roku 1725 udał się ponownie do Rzymu. Od Benedykta XIII otrzymał ustne zezwolenie na gromadzenie uczniów. W tym samym czasie oddawał się posłudze chorym w szpitalach rzymskich i prywatnie pogłębiał studia teologiczne. 7 czerwca 1727 r. sam Benedykt XIII udzielił mu święceń kapłańskich.

Początkowo Rzym nie chciał przyjąć reguł, gdyż wydawały się za surowe. Zatwierdził je dopiero papież Benedykt XIV w roku 1741. Klemens XIII (1760), Klemens XIV (1769) i Pius VI (1775) obdarzyli nową rodzinę zakonną wieloma przywilejami.
Pod koniec życia, w 1771 r., św. Paweł od Krzyża wraz z matką Crocifissą Costnatini (wcześniej benedyktynką) utworzył zakon sióstr klauzurowych (Zgromadzenie Męki Chrystusa). Mają one wspólną z ojcami duchowość, habit i znak Męki Pańskiej. Paweł od Krzyża był jednym z największych kaznodziejów XVIII stulecia. Jego pobożność cechowała pasyjność, czyli rozważanie i uczestniczenie w tajemnicy Męki Pańskiej. Zmarł w Rzymie 18 października 1775 r. Został pochowany w bazylice świętych Jana i Pawła. Mimo że proces kanoniczny rozpoczęto rychło, trwał on długo. Do chwały błogosławionych Pawła od Krzyża wyniósł Pius IX w roku 1853; ten sam papież wpisał go uroczyście w poczet świętych (1867). Św. Paweł od Krzyża jest patronem pasjonistów i pasjonistek oraz orędownikiem nabożeństwa do Męki Pańskiej.
W ikonografii św. Paweł przedstawiany jest w czarnym, zakonnym habicie z napisem Passio Domini Nostri Iesu Christi w obwódce w kształcie serca. Jego atrybutami są krucyfiks i czaszka.